南京大学人工微结构与协同创新中心王炜教授生物凝聚态物理课题组与日本京都大学学者合作，在复杂拓扑结构蛋白质的折叠理论研究方面取得重要进展，论文“Energy landscape and multiroute folding of topologically complex proteins adenylate kinase and 2ouf-knot”近日发表在美国科学院院刊PNAS, 109, 17789(2012)，李文飞副教授为该论文第一作者。
蛋白质分子是生物体行使生物功能最主要的生物大分子，在物理学原理的支配下折叠组装，从而行使生物功能。但错误的折叠则会导致一系列重大疾病，如老年痴呆征、帕金森症和II型糖尿病等。蛋白质折叠是分子生物学中心法则中没有解决的关键问题之一。主导小蛋白质分子折叠的能量面较为光滑，仅考虑三维结构信息的理论模型即可描述其折叠特性。然而，通常具有生物功能的蛋白质分子都较大，并有复杂 的拓扑结构。适用于小蛋白质分子折叠的传统理论模型，在描述有复杂拓扑结构的蛋白质分子折叠时遇到了困难。
李文飞等建立了一个多尺度的蛋白质折叠理论模型，研究了具有多域结构的蛋白质分子腺苷酸激酶的折叠问题，发现由于多域结构特征，其折叠能量面远比小蛋白折叠能量面粗糙，并存在多条相互交叉的折叠路径。他们还重点研究了打结蛋白质的折叠问题（图1）。分子动力学模拟表明，当打结蛋白在传统的基于结构的能量面上折叠时，蛋白质分子有较大几率发生错误折叠，不能形成正确的打结结构。而在多尺度理论构建的序列相关的能量面上折叠时（图2），其正确折叠的概率接近100%（图3）。这表明，生物体通过进化，蛋白质氨基酸序列信息已编码了打结蛋白折叠的最佳路径，使其能够有效避免由于拓扑复杂性导致的阻挫和错误折叠，确保其能折叠到具有功能的三维结构。该工作是基于多尺度策略解决复杂拓扑结构蛋白质折叠难题的成功范例。